Mifepriston
Vážené kolegyně a kolegové, pravděpodobně jste se v poslední době setkali se zprávou o tom, že v České republice právě probíhá registrace přípravku s obsahovou látkou mifepriston, známou také jako RU-4861 a používanou k medikamentóznímu potratu. Dovolte, abych shrnula důležité odborné farmaceutické, legislativní i etické informace, které se tohoto vážného tématu týkají. Cenným zdrojem mi v této snaze budou i články z časopisu Slovenské lékárnické komory Lékárnické listy, který měl v čísle 2/20132 toto téma jako hlavní. Na Slovensku již registrace přípravků s mifepristonem (Medabon a Mifegyne) proběhla. Autoři článků v Lékárnických listech vyslovili svůj laskavý souhlas s jejich použitím, za což jim srdečně děkuji.
Mechanismus účinku mifepristonu
Mifepriston je syntetický steroidní hormon s výrazným antiprogesteronovým účinkem (k progesteronovému receptoru má pětkrát vyšší afinitu než progesteron), ale i antiglukokortikoidním a mírným antiandrogenním účinkem. Chybějící aktivita progesteronu v těhotenství způsobuje smrt a odloučení embrya od endometria a jeho následné vypuzení z dělohy. Mifepriston také zvyšuje citlivost myometria ke kontrakcím způsobených účinkem prostaglandinů.3,4,5
Indikace, dávkování a použití
Mifepriston je určen k ukončení nitroděložního těhotenství do 495 resp. 633 dnů od začátku poslední menstruace. Prof. Šipr cituje zprávu o jeho používání do konce 6. měsíce těhotenství.1
K medikamentóznímu ukončení těhotenství se používá mifepriston v kombinaci s analogem prostaglandinu misoprostolem, který zabezpečí vypuzení plodu. Používají se různá schémata dávkování a způsobu aplikace mifepristonu a prostaglandinu. Postup schválený FDA5 v USA vyžaduje tři návštěvy pacientky v ordinaci lékaře.
První den je podáno 600mg mifepristonu.
Třetí den od podání mifepristonu se pacientka vrací do ordinace. Pokud potrat ještě nenastal a potvrdí se to vyšetřením, případně ultrazvukem, užije pacientka 400μ misoprostolu perorálně. Jelikož jsou tyto látky určeny k vyvolání vaginálního krvácení a děložních křečí nezbytných k abortu, téměř všechny ženy popisují bezprostředně po podání mifepristonu a misoprostolu nežádoucí účinky, často je hlášen více než jeden: 80-90% žen má krvácení těžší než mívaly během těžké menstruace, přes 90% žen má bolesti a křeče břicha. Mezi další časté vedlejší účinky patří nauzea, bolest hlavy, zvracení, průjem, závratě, únava. Pacientka musí být poučena, co dělat při těchto potížích a musí mít přístup k péči ve zdravotnickém zařízení vybaveném k poskytnutí transfuze či neodkladné péči při nekompletním abortu.
Přibližně čtrnáctý den po podání mifepristonu je velmi důležitá návštěva pacientky pro potvrzení úplného ukončení těhotenství. Přetrvávání velkého nebo středního vaginálního krvácení v této době může poukazovat na nekompletní potrat (to se stává v 2 až 8 případech ze 100), který je většinou následován chirurgickou intervencí. Pacientky, u nichž těhotenství pokračuje, mají nebezpečí malformací plodu následkem této medikace.5,6
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky pozorované při klinických zkouškách jsou již zmíněny v předešlém odstavci. Zajímavá je pak také zpráva FDA o postmarketingovém hlášení nežádoucích účinků shromážděných k 30.4.2011.7
Postmarketingové nežádoucí příhody v USA u žen, které užily mifepriston k ukončení těhotenství |
|
Datum zakončení sbírání zpráv od doby schválení v USA (září 2000) |
30.4.2011 |
Odhad počtu žen, které užily mifepriston v USA od září 2000 do konce dubna 2011 |
přibližně 1 520 000 |
Případy výskytu nežádoucích účinků |
2207 |
Úmrtí |
14 (8 z úmrtí bylo spojeno se sepsí – z toho 7 případů s Clostridium sordellii) |
Hospitalizace vyjma úmrtí |
612 |
Mimoděložní těhotenství |
58 |
Krevní ztráty vyžadující transfúzi |
339 |
Infekce (vážné infekce) |
256 (48) |
FDA uvádí, že tyto účinky nemohou být s jistotou v příčinné souvislosti s mifepristonem, kvůli nedostatečným informacím (např. zdravotní stav ženy, péče o pacienta, současné užívaní dalších léků ).
Kohortová studie proběhla ve Finsku8 a srovnávala bezprostřední komplikace po medikamentózním a chirurgickém ukončení těhotenství. Všechny ženy, které podstoupily potrat v letech 2000 až 2006 v gestačním stáří do 63 dní, byly sledovány do 42 dnů po potratu.
Celková velikost kohorty 42 619 potratů |
||
22 368 medikamentózních potratů |
20 251 chirurgických potratů |
|
Celková incidence nežádoucích účinků |
20,0% |
5,6% |
Krvácení |
15,6% |
2,1% |
Nekompletní potrat |
6,7% |
1,6% |
Chirurgická (re)evakuace dělohy |
5,9% |
1,8% |
Poškození vyžadující operační léčbu |
0,03% |
0,6% |
Žádný rozdíl nebyl pozorován v incidenci infekce, tromboembolické nemoci, psychiatrických onemocnění, úmrtí. Autoři ovšem uvádějí, že pro zjištění úmrtí následkem sepse je velikost kohorty příliš malá. Incidence tohoto nežádoucího účinku je menší než 1/100.000.9 Tzn. aby bylo možno s 95% pravděpodobností odhalit tento jev, nutno sledovat kohortu o velikosti větší než 300.000.10 M.Greene také uvádí pro srovnání tuto incidenci mortality následkem sepse při medikamentózním potratu <1/100.000 s incidencí mortality 0.1/100.000 při chirurgickém potratu vykonaném do 8. týdne těhotenství v USA.9 Jedná se o nepřímé srovnání, ale vrhá podezření na menší bezpečnost medikamentózního potratu ve srovnání s chirurgickým. Určitě by byly potřeba další srovnávací studie o mortalitě a morbiditě s dostatečně velkými kohortami.
Finská studie uzavírá, že medikamentózní a chirurgický potrat je obecně považován za bezpečný, ale medikamentózní má vyšší incidenci nežádoucích účinků.8 Australská observační studie6 13.345 medikamentózních potratů (do 63 dnů gestačního věku) během let 2009-2011 uvádí jedno úmrtí na sepsi u ženy, která nevyhledala včas lékařskou péči (úmrtí 9 dní po podání mifepristonu, jako původce identifikován Streptococcus pyogenes).
Společenské, etické a právní důsledky
Registrace mifepristonu má samozřejmě kromě medicínských také společenské, etické a právní důsledky. Prof. Šipr1 uvádí jako medicínské důvody nabádající ke zdrženlivosti při uvažování o medikamentózním potratu: neprokázanost menších nežádoucích účinků než potrat chirurgický a velká psychická zátěž medikamentózního potratu.
Pro provádění medikamentózního potratu v ČR bude také zřejmě nutná (podobně jako na Slovensku11) změna stávajícího zákona č. 66/1986 Sb. o umělém přerušení těhotenství, který umožňuje provedení výkonu jen ve zdravotnickém zařízení. Taková změna samozřejmě vyžaduje řádnou veřejnou diskusi nejen o medicínských, ale také o společenských (např. možnost zneužívání), etických a právních důsledcích.12 V ČR také probíhá petice proti registraci mifepristonu. Rozšířením možností potratů o medikamentózní se také přenáší “břímě” provedení potratu z lékaře na ženu samotnou.
PharmDr. Laurinec v Lékárnických listech15 navrhuje, aby Slovenská lékárnická komora iniciovala změnu definice léčiva v zákoně o léku (definice léčivého přípravku v zákoně o léčivech č. 378/2007 Sb. v ČR13 je obdobná jako ve SR – pozn.autora) tak: “aby bylo jednoznačně definované, že “ovlivnění fyziologických funkcí” má směřovat k záchraně života a ne k jeho zničení.” U řady zdravotníků (včetně lékárníků) bude u mifepristonu uplatňována výhrada svědomí.14 Jak uzavírá ve svém článku prof.Šipr16: “Prevencí umělých potratů je nejen plánované rodičovství, ale také ochota přijmout i dítě neplánované. Principiálně nelze ani medikamentózní, ani chirurgický potrat považovat za dobrý. Nepřipusťme matení lidí představou, že potrat vyvolaný tabletami je méně závažný.”
Mgr.Vladěna Dudová, Mgr.Jaroslav Duda
Článek vyšel v Časopise českých lékárníků č. 3, rok 2013.
- Srov. Šipr, K., Méně závažný potrat neexistuje, Lidové noviny, 9.2.2013, s.12
- Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
- Srov. Dobáková, P., Mifepriston, Lékárnické listy, 2/2013, s. 20. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
- Srov. Laurinec, J., Je expedovanie mifepristonu etické?, Lékárnické listy, 2/2013, s. 22-23. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
- Srov. Mifeprex (mifepristone) Tablets, 200mg. Rev 3:7/19/05. Dostupné online na http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo (z 27.2.2013)
- Srov. Goldstone, P. et al., Early medical abortion using low-dose mifepristone followed by buccal misoprostol: a large Australian observational study, The Medical Journal of Australia, Vol. 197, Issue 5, 3 September 2012, p. 282-286. Dostupné online na https://www.mja.com.au/journal/2012/197/5/early-medical-abortion-using-low-dose-mifepristone-followed-buccal-misoprostol (z 27.2.2013)
- Srov. Mifepristone U.S. Postmarketing Adverse Events Summary through 04/30/2011. Dostupné online na http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM263353.pdf (z 27.2.2013)
- Srov. Niinimäki, M. et al., Immediate Complications After Medical Compared With Surgical Termination of Pregnancy, Obstetrics & Gynecology, Vol. 114, No. 4, October 2009, p. 795-804
- Srov. Greene, M.F., Fatal Infections Associated with Mifepristone-Induced Abortion, The New England Journal of Medicine, Vol. 353, Issue 22, 1 December 2005, p.2317-2318. Dostupné online na http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMp058260 (z 27.2.2013)
- Srov. Vlček, J., Macek, K., Müllerová, H., Farmakoepidemiologie, Farmakoekonomika, Farmakoinformatika, Praha: Panax Co, s.r.o., 1999, s.8
- Srov. Mýty a fakty o registrácii liekov s obsahem mifepristonu, Lékárnické listy, 2/2013, s. 24-25. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
- Srov. čl.28 Úmluvy o lidských právech a biomedicíně , kterou ČR přijala a ratifikovala (publikována pod č. 96/2001 Sb.m.s.)
- § 2 (1) “Léčivým přípravkem se rozumí: a) látka nebo kombinace látek prezentovaná s tím, že má léčebné nebo preventivní vlastnosti v případě onemocnění lidí nebo zvířat, nebo b) látka nebo kombinace látek, kterou lze použít u lidí nebo podat lidem, nebo použít u zvířat či podat zvířatům, a to buď za účelem obnovy, úpravy či ovlivnění fyziologických funkcí prostřednictvím farmakologického, imunologického nebo metabolického účinku, nebo za účelem stanovení lékařské diagnózy.”
14. Viz. § 50 zákona o zdravotních službách č.372/2011 Sb.
15. Laurinec, J., Je expedovanie mifepristonu etické?, Lékárnické listy, 2/2013, s. 22-23. Dostupné online na https://www.slek.sk/dokumenty-a-fakty:lekarenske-listy (z 27.2.2013)
16. Šipr, K., Méně závažný potrat neexistuje, Lidové noviny, 9.2.2013, s.12